Witkowski 2023 · The artificial sweetener erythritol and cardiovascular event risk

The artificial sweetener erythritol and cardiovascular event risk

Autores: Witkowski, M.; Nemet, I.; Alamri, H.; Wilcox, J.; Gupta, N.; Nimer, N.; Haghikia, A.; Li, X. S. et al.
Revista: Nature Medicine (2023)
DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-023-02223-9
Eje / subcolección Zotero: Seguridad y salud de ingredientes
Acceso al texto completo: abierto (green) · enlace

Abstract

Artificial sweeteners are widely-used sugar substitutes, but little is known about their long-term effects on cardiometabolic disease risks. Here, we examined the commonly-used sugar substitute erythritol and atherothrombotic disease risk. In initial untargeted metabolomics studies in patients undergoing cardiac risk assessment (n=1,157; discovery cohort, NCT00590200), circulating levels of multiple polyol sweeteners, especially erythritol, were associated with incident (3 year) risk for major adverse cardiovascular events (MACE; includes death or non-fatal myocardial infarction or stroke). Subsequent targeted metabolomics analyses in independent US (n=2,149, NCT00590200) and European (n=833, DRKS00020915) validation cohorts of stable patients undergoing elective cardiac evaluation confirmed this association (4th vs. 1st quartile adjusted HR [95% CI], 1.80 [1.18–2.77] and 2.21 [1.20 – 4.07], respectively). At physiological levels, erythritol enhanced platelet reactivity in vitro and thrombosis formation in vivo. Finally, in a prospective pilot intervention study (NCT04731363), erythritol ingestion in healthy volunteers (n=8) induced marked and sustained (>2 days) increases in plasma erythritol levels well above thresholds associated with heightened platelet reactivity and thrombosis potential in in vitro and in vivo studies. Our findings reveal that erythritol is both associated with incident MACE risk and fosters enhanced thrombosis. Studies assessing the long-term safety of erythritol are warranted.

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Lectura guiada

Problema de investigación

¿Se asocian los niveles circulantes de eritritol con eventos cardiovasculares mayores (MACE) y, si es así, el eritritol aumenta la reactividad plaquetaria y la trombosis? (verificado en el PDF, pp. 3-4)

Metodología

• Diseño: metabolómica no dirigida (cohorte de descubrimiento) + metabolómica dirigida LC/MS/MS en dos cohortes de validación + estudios in vitro, en sangre total, en ratón y un estudio piloto de intervención.
• Población / muestra: descubrimiento n = 1.157; validación EE. UU. n = 2.149 y Europa n = 833 (pacientes en evaluación cardiaca electiva); 8 voluntarios sanos con 30 g de eritritol.

“In initial untargeted metabolomics studies in patients undergoing cardiac risk assessment (n=1,157; discovery cohort, NCT00590200), circulating levels of multiple polyol sweeteners, especially erythritol, were associated with incident (3 year) risk for major adverse cardiovascular events (MACE; includes death or non-fatal myocardial infarction or stroke).” (p. 3)

• Mi nota: Diseño de descubrimiento: metabolómica no dirigida en pacientes cardiológicos. Describir así la evidencia en el marco teórico (no es un ensayo con consumidores sanos).

“Both cohorts were enrolled at quaternary referral centers with large catchment areas with high prevalence of CVD and risk factor burden, including type 2 diabetes and obesity (i.e. individuals for whom avoidance of sweets and weight reduction efforts are routinely recommended).” (p. 5)

• Mi nota: Población de alto riesgo cardiovascular y metabólico: limita extrapolar los resultados al consumidor español general del masmelo.

“We thus examined postprandial erythritol plasma levels in healthy participants (n=8) following an erythritol-sweetened drink (30 g), an erythritol exposure comparable to a single can of commercially available artificially sweetened beverage, a pint of keto ice cream, or other foods or beverages containing erythritol.” (p. 6)

• Mi nota: Estudio piloto con 30 g de eritritol (n = 8). Comparar: 30 g de eritritol = 0,5 g/kg pc de un adulto de 60 kg (la IDA EFSA); Mary debe calcular cuánto aporta su porción.

🟡 Ideas principales (hallazgos clave)

✅ Evidencia:

“Subsequent targeted metabolomics analyses in independent US (n=2,149, NCT00590200) and European (n=833, DRKS00020915) validation cohorts of stable patients undergoing elective cardiac evaluation confirmed this association (4th vs. 1st quartile adjusted HR [95% CI], 1.80 [1.18–2.77] and 2.21 [1.20 – 4.07], respectively).” (p. 3)

• Mi nota: Dato central de la postura ‘riesgo’: HR ajustados 1,80 y 2,21. Mary debe citarlo con estas cifras exactas en 04 Marco teórico.

“when incorporated into processed foods, it is typically added at levels 1000-fold higher than endogenous levels (e.g. up to 60% of food weight in some creams or pastry products17,18) due to lower sweetness compared to sucrose16.” (p. 3)

• Mi nota: El masmelo de Mary lleva ~45 % de eritritol en masa: está en el rango de ‘uso masivo’ que preocupa a los autores; justifica fijar porción.

✅ Evidencia:

“Erythritol elicited significant enhancement in the rate of collagen-dependent platelet adhesion and thrombus formation (Figure 4A).” (p. 6)

• Mi nota: Evidencia mecanística (sangre humana in vitro) que sostiene la plausibilidad biológica del riesgo.

✅ Evidencia:

“While plasma levels of erythritol were low at baseline (median [25th and 75th percentiles], 3.84 [3.27–4.14] μM), they remained 1000-fold higher (millimolar levels) for hours after ingestion (e.g. at 30 min, 5.85 [4.30–7.68] mM), and remained significantly elevated for over 2 days in all participants examined (Figure 5).” (p. 6)

• Mi nota: La ingesta dietaria sí eleva el eritritol plasmático 1000 veces y por más de 2 días: argumento para limitar porciones diarias.

“We speculate that erythritol levels in both validation cohorts originate from a combination of ingestion and endogenous production .” (p. 7)

• Mi nota: Los propios autores admiten origen mixto (dieta + endógeno): punto de enlace con la hipótesis de Mazi 2023 del ‘marcador metabólico’.

🔵 Conceptos clave

“Erythritol is a 4-carbon sugar alcohol (a polyol) that is commonly used as a sugar substitute.” (p. 3)

• Mi nota: Definición operativa del eritritol (poliol de 4 carbonos) para el glosario del TFE.

“Potential benefits of erythritol’s use as an artificial sweetener that contribute to its rapidly growing market penetration include a high digestive tolerance (a daily dose up to 1 g/kg is well tolerated)” (p. 7)

• Mi nota: Tolerancia digestiva de hasta 1 g/kg/día: útil para discutir la advertencia de efecto laxante en la etiqueta (05 Marco legal).

🔴 Citas textuales relevantes

“Our findings reveal that erythritol is both associated with incident MACE risk and fosters enhanced thrombosis. Studies assessing the long-term safety of erythritol are warranted.” (p. 3)

• Mi nota: Cita textual de la postura de Witkowski; ponerla frente a la conclusión de Mazi 2023 en la discusión.

“The present results highlight the need to establish reporting requirements, safety profiles, and margins of daily intake amounts given that broad consumption continues to increase.” (p. 8)

• Mi nota: Frase citable para justificar que el TFE declare la cantidad de eritritol por porción y discuta la IDA.

“Following exposure to dietary erythritol, a prolonged period of potentially heightened thrombotic risk may occur. This is of concern given that the very subjects for whom artificial sweeteners are marketed (patients with diabetes, obesity, history of CVD and impaired kidney function) are those typically at higher risk for future CVD events.” (p. 9)

• Mi nota: Muy pertinente: el masmelo se orienta a personas que evitan azúcar (p. ej., diabéticos). El TFE no debe venderlo como ‘alternativa segura’ sin matices.

🟢 Conexiones con el TFE de Mary

• Es la fuente de la postura ‘riesgo’ del debate: el TFE debe citarla con sus HR ajustados (1,80 y 2,21) y con sus propias limitaciones (asociación, población de alto riesgo).
• La dosis del piloto (30 g) coincide con la IDA EFSA de un adulto de 60 kg (0,5 g/kg pc/día): Mary debe calcular cuántos gramos de eritritol aporta una porción del masmelo (~45 % de eritritol en masa).
• Los autores alertan que el público objetivo de los productos sin azúcar (diabéticos, obesos) es el de mayor riesgo: el TFE no debe presentar el masmelo como ‘alternativa segura’ sin matices.
• Apoya proponer en conclusiones una porción declarada y la advertencia de consumo moderado en la etiqueta para España.
• Leer siempre en par con Mazi 2023 (contra-postura) y con Witkowski 2024.

🟠 Limitaciones y vacíos

“Measurement of erythritol in the clinical cohort study was only performed once as an overnight fasting level at time of enrolment.” (p. 9)

• Mi nota: Limitación: una sola medición en ayunas; no refleja la ingesta habitual de eritritol.

“Since patients in our observational cohorts were recruited at quartenary referral centers and show a high prevalence of CVD and traditional risk factors, the translatability of our findings to the general population needs to be determined.” (p. 9)

• Mi nota: Limitación reconocida por los autores: no generalizable a población general. Usar para la postura prudente del TFE.

“Another limitation of our clinical observational studies is that by design, these studies can only show association, and not causation. We also recognize the possibility of unmodelled confounding (e.g. diet) that may have (directly or indirectly) impacted our results by factors that are not included in our models.” (p. 9)

• Mi nota: Asociación no es causalidad; posible confusión por dieta. Clave para presentar el debate sin alarmismo en 08 Discusión.

Preguntas orientadoras

1. Witkowski et al. reportan HR ajustados de 1,80 (EE. UU.) y 2,21 (Europa) para el cuartil más alto de eritritol, en pacientes de centros de referencia con mucha enfermedad cardiovascular. ¿Cómo redactarás ese dato en tu marco teórico para que sea exacto sin dar a entender que tu masmelo provoca infartos?
2. En el piloto, 30 g de eritritol multiplicaron por 1.000 el eritritol plasmático durante más de 2 días, y esa cantidad coincide con la IDA de la EFSA para un adulto de 60 kg. Con ~45 % de eritritol en masa, ¿qué tamaño de porción declararás en la etiqueta y cuántas porciones llegan a esos 30 g?
3. Los autores advierten que quienes más consumen edulcorantes (personas con diabetes, obesidad o enfermedad cardiovascular) son justo los de mayor riesgo. Si la microempresa quiere vender el masmelo como apto para diabéticos, ¿qué le recomendarías en tus conclusiones y qué no debería decir la etiqueta?
4. 🎓 Pregunta de sustentación: “Witkowski midió el eritritol una sola vez en ayunas y reconoce que solo muestra asociación; Mazi dice que puede ser un marcador. ¿Cuál es su postura y por qué mantiene 700 g de eritritol en la fórmula?”

Mi reflexión

Graba tu respuesta a estas preguntas con tus palabras. No hace falta responderlas todas ni en orden.

Notas derivadas

• El eritritol dietario eleva el eritritol plasmático mil veces durante más de dos días
• El debate eritritol y riesgo cardiovascular sigue abierto

¿Dónde lo uso en el TFE?

• 04 Marco teórico — seguridad del eritritol (postura ‘riesgo’)
• 08 Resultados y discusión — porción, IDA y debate cardiovascular
• 09 Conclusiones — recomendación prudente de consumo