Witkowski 2024 · Ingestion of the Non-Nutritive Sweetener Erythritol, but Not Glucose, Enhances P…

Ingestion of the Non-Nutritive Sweetener Erythritol, but Not Glucose, Enhances Platelet Reactivity and Thrombosis Potential in Healthy Volunteers—Brief Report

Autores: Witkowski, M.; Wilcox, J.; Province, V.; Wang, Z.; Nemet, I.; Tang, W. W.; Hazen, S. L.
Revista: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology (2024)
DOI: https://doi.org/10.1161/atvbaha.124.321019
Eje / subcolección Zotero: Seguridad y salud de ingredientes
Acceso al texto completo: abierto (green) · enlace
Versión del PDF: manuscrito aceptado del autor (HHS Public Access, PMC), no la maqueta final de la revista. Las páginas citadas (p. N) son las páginas físicas del PDF del manuscrito (coinciden con su ‘Page N’), no la paginación de la revista (pp. 2136-2141).

Abstract

BACKGROUND: Although artificial and non-nutritive sweeteners are widely used and generally recognized as safe by the US and European Union regulatory agencies, there have been no clinical trials to assess either long-term cardiovascular disease risks or short-term cardiovascular disease–relevant phenotypes. Recent studies report that fasting plasma levels of erythritol, a commonly used sweetener, are clinically associated with heightened incident cardiovascular disease risks and enhance thrombosis potential in vitro and in animal models. Effects of dietary erythritol on thrombosis phenotypes in humans have not been examined. METHODS: Using a prospective interventional study design, we tested the impact of erythritol or glucose consumption on multiple indices of stimulus-dependent platelet responsiveness in healthy volunteers (n=10 per group). Erythritol plasma levels were quantified with liquid chromatography tandem mass spectrometry. Platelet function at baseline and following erythritol or glucose ingestion was assessed via both aggregometry and analysis of granule markers released. RESULTS: Dietary erythritol (30 g), but not glucose (30 g), lead to a >1000-fold increase in erythritol plasma concentration (6480 [5930–7300] versus 3.75 [3.35–3.87] μmol/L; P <0.0001) and exhibited acute enhancement of stimulus-dependent aggregation responses in all subjects, agonists, and doses examined. Erythritol ingestion also enhanced stimulus-dependent release of the platelet dense granule marker serotonin ( P <0.0001 for TRAP6 [thrombin activator peptide 6] and P =0.004 for ADP) and the platelet α-granule marker CXCL4 (C-X-C motif ligand-4; P <0.0001 for TRAP6 and P =0.06 for ADP). In contrast, glucose ingestion triggered no significant increases in stimulus-dependent release of either serotonin or CXCL4. CONCLUSIONS: Ingestion of a typical quantity of the non-nutritive sweetener erythritol, but not glucose, enhances platelet reactivity in healthy volunteers, raising concerns that erythritol consumption may enhance thrombosis potential. Combined with recent large-scale clinical observational studies and mechanistic cell-based and animal model studies, the present findings suggest that discussion of whether erythritol should be reevaluated as a food additive with the Generally Recognized as Safe designation is warranted. REGISTRATION: URL: https://www.clinicaltrials.gov ; Unique identifier: NCT04731363.

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Lectura guiada

Problema de investigación

¿La ingesta de una cantidad dietaria habitual de eritritol (30 g), comparada con la misma cantidad de glucosa, aumenta la reactividad plaquetaria en voluntarios sanos? (verificado en el PDF, pp. 1 y 3)

Metodología

• Diseño: intervención prospectiva de un solo centro (NCT04731363), con brazo control de glucosa; sangre en ayunas y 30 min después de la ingesta; agregometría (ADP, TRAP6) y marcadores de gránulos (serotonina, CXCL4).
• Población / muestra: voluntarios sanos, n = 10 por grupo (~30 años; sin ECV, hipertensión ni diabetes); 30 g de eritritol o 30 g de glucosa en agua.

“Using a prospective interventional study design (clinicaltrials.gov:NCT04731363), we tested the impact of erythritol or glucose consumption on multiple indices of stimulus-dependent platelet responsiveness in healthy volunteers (n=10 per group).” (p. 1)

• Mi nota: Diseño: intervención prospectiva con brazo control de glucosa (n = 10 por grupo). Es la primera prueba en humanos del efecto directo de ingerir eritritol; Mary debe describirla así, no como ensayo de largo plazo.

“Plasma levels of erythritol were assessed using stable isotope dilution liquid-chromatography tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) using methods specifically designed to distinguish erythritol from its structural isomers, as previously described.” (p. 3)

• Mi nota: Técnica analítica (LC-MS/MS con dilución isotópica). Solo para describir el estudio; no es un método que Mary vaya a replicar.

“blood was drawn after overnight fast and 30 min following consumption of water mixed with 30g of either glucose (n=10 subjects, 30.1±11 years of age, 40% male), or erythritol (n=10 subjects, 30.5±8 years of age, 50% male), a quantity commonly found in erythritol-sweetened foods and the daily intake of some subjects based on 2013–2014 National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) data and FDA filings.” (p. 4)

• Mi nota: Muestra: adultos jóvenes sanos (~30 años). Dosis única de 30 g, ‘cantidad habitual’ según NHANES. Mary puede comparar con los gramos de eritritol por porción de su masmelo.

🟡 Ideas principales (hallazgos clave)

✅ Evidencia:

“Dietary erythritol (30g), but not glucose (30g), lead to a >1000-fold increase in erythritol plasma concentration (6480[5930–7300]μM versus 3.75[3.35–3.87]μM, P<0.0001)” (p. 1)

• Mi nota: Evidencia: 30 g de eritritol multiplican >1000 veces el eritritol plasmático. 30 g = IDA EFSA (0,5 g/kg pc/día) de un adulto de 60 kg.

✅ Evidencia:

“A striking increase in platelet aggregation responses to multiple sub-maximal levels of both ADP and TRAP6 was observed following erythritol ingestion (Figure 1). Every subject showed the same effect (increased responsiveness with erythritol consumption, Supplemental Figure 1).” (p. 4)

• Mi nota: Evidencia: el aumento de agregación plaquetaria apareció en todos los sujetos. Es el dato más fuerte de la postura ‘riesgo’ en humanos sanos.

✅ Evidencia:

“In contrast, glucose consumption had no effect on platelet aggregation (Figure 1, Supplemental Figure 2), in line with previous in vitro studies showing that much higher glucose concentrations (>400 mg/dL) are needed to enhance agonist-induced platelet activation.” (p. 4)

• Mi nota: El control de glucosa no cambió la agregación: el efecto se atribuye al eritritol. Ojo: no compara con sacarosa ni con maltodextrina, que también lleva el masmelo.

“The present studies show that a standard serving of erythritol enhances platelet responsiveness in healthy subjects with normal renal function.” (p. 4)

• Mi nota: Idea principal: ‘una porción estándar’ basta. Para el TFE: declarar en la etiqueta los gramos de eritritol por porción del masmelo y compararlos con 30 g.

“Upon re-evaluation of erythritol (E968) as a food additive, the EFSA recently noted that further studies are needed to test the direct effects of erythritol exposure in humans.” (p. 4)

• Mi nota: Conecta con la reevaluación EFSA 2023 (IDA 0,5 g/kg pc/día): la propia agencia pidió más estudios en humanos. Enlazar con la nota del marco legal.

🔵 Conceptos clave

“we assessed the potential pro-thrombotic effects of dietary erythritol (E 968), one of the fastest growing Food and Drug Administration (FDA) and EFSA approved non-nutritive sweetener,4 versus an equivalent amount of glucose.” (p. 3)

• Mi nota: Concepto: eritritol como aditivo E 968 autorizado por FDA y EFSA. Útil para 05 Marco legal: en la UE se declara como E 968 en la lista de ingredientes.

🔴 Citas textuales relevantes

“Ingestion of a typical quantity of the non-nutritive sweetener erythritol, but not glucose, enhances platelet reactivity in healthy volunteers, raising concerns that erythritol consumption may enhance thrombosis potential.” (p. 2)

• Mi nota: Cita textual de la conclusión: usarla en el marco teórico como postura ‘riesgo’, junto a Witkowski 2023, citando el verbo prudente ‘raising concerns’.

“Further studies exploring the cardiovascular safety of sugar alcohols like erythritol as a sugar substitute, particularly among subjects at heightened thrombosis risk, seem prudent.” (p. 5)

• Mi nota: Frase citable para conclusiones: el público con mayor riesgo trombótico (p. ej., diabéticos que buscan productos sin azúcar) es justo el objetivo del masmelo.

🟢 Conexiones con el TFE de Mary

• Es la única prueba de intervención en humanos de la postura ‘riesgo’: con 30 g de eritritol aumentó la agregación plaquetaria en todos los sujetos; la glucosa no.
• Los 30 g coinciden con la IDA EFSA (0,5 g/kg pc/día) de un adulto de 60 kg: Mary debe calcular cuántos gramos de eritritol aporta una porción del masmelo (~45 % de eritritol en la masa cruda) y cuántas porciones llegan a 30 g.
• Las limitaciones (n pequeño, efecto agudo a 30 min, sin placebo) las retoma Wölnerhanssen 2025: el TFE debe presentar este estudio como señal de alerta, no como prueba de daño crónico.
• Los autores proponen reevaluar el estatus GRAS en EE. UU.; en la UE el eritritol (E 968) sigue autorizado y la EFSA fijó la IDA en 2023. Útil para 05 Marco legal.
• Leer en par con Witkowski 2023 (misma postura), Heianza 2024 y Mazi 2023 (matices) y Wölnerhanssen 2025 (crítica).

🟠 Limitaciones y vacíos

“Although artificial and non-nutritive sweeteners are widely used and “generally recognized as safe” (GRAS) by US and EU regulatory agencies, there have been no clinical trials to assess either long-term cardiovascular disease (CVD) risks or short-term CVD-relevant phenotypes.” (p. 1)

• Mi nota: Vacío que señalan los autores: no hay ensayos de largo plazo. El TFE puede usarlo para justificar la prudencia con 700 g de eritritol por lote (~45 % de la masa cruda).

“Epidemiological studies are limited by potential unmodeled confounding, including reverse causation.” (p. 2)

• Mi nota: Los propios autores reconocen que la epidemiología sufre confusión y causalidad inversa: es el argumento que luego usan Mazi 2023 y Heianza 2024 para matizar.

“First, while the effects of erythritol ingestion were uniformly observed in every subject enrolled and were statistically significant, the study size was small and replication of results with different cohorts is needed. Further, we did not test long-term changes in platelet function following erythritol consumption.” (p. 5)

• Mi nota: Limitación: muestra pequeña y solo efecto agudo (30 min). No permite afirmar daño por consumo crónico; Mary debe presentarlo con prudencia.

“The chronic effects of erythritol intake warrant further investigation. As with any study, another limitation is the possibility for residual confounding by unknown factors.” (p. 5)

• Mi nota: Efectos crónicos sin estudiar y posible confusión residual: argumento para no alarmar ni descartar el riesgo en 08 Discusión.

Preguntas orientadoras

1. Witkowski et al. vieron que 30 g de eritritol aumentaron la agregación plaquetaria en los 10 voluntarios sanos a los 30 minutos, mientras que 30 g de glucosa no la cambiaron. Si una porción de tu masmelo aporta una parte de esos 30 g, ¿qué tamaño de porción vas a declarar y cómo lo justificarás con este dato?
2. El estudio solo midió el efecto agudo (30 min), con 10 personas por grupo y sin placebo, y los propios autores piden replicarlo y estudiar el consumo crónico. ¿Cómo redactarás este hallazgo en tu marco teórico para que no suene a prueba de que el eritritol causa trombosis?
3. Los autores sugieren reevaluar el estatus GRAS del eritritol en EE. UU., mientras que en la UE sigue autorizado como E 968 con una IDA de 0,5 g/kg pc/día. Para un producto que se exportará a España, ¿qué norma vas a usar como referencia en tus conclusiones y qué advertencia incluirías en la etiqueta?
4. 🎓 Pregunta de sustentación: “Si 30 g de eritritol bastan para aumentar la reactividad plaquetaria en personas sanas, ¿por qué su fórmula sigue usando 700 g de eritritol por lote y no lo sustituye en parte por otro edulcorante?”

Mi reflexión

Graba tu respuesta a estas preguntas con tus palabras. No hace falta responderlas todas ni en orden.

Notas derivadas

• Una dosis de 30 g de eritritol aumenta la reactividad plaquetaria en voluntarios sanos
• El debate eritritol y riesgo cardiovascular sigue abierto
• El eritritol dietario eleva el eritritol plasmático mil veces durante más de dos días

¿Dónde lo uso en el TFE?

• 04 Marco teórico — seguridad del eritritol (evidencia de intervención en humanos)
• 08 Resultados y discusión — porción, IDA y debate cardiovascular
• 09 Conclusiones — recomendación prudente de consumo y etiquetado